САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У ПАЦИЕНТОВ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ: НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

В экономически развитых странах цирроз печени (ЦП) входит в число шести основных причин смерти в возрасте 35–60 лет и составляет от 14 до 30 случаев на 100 тыс. населения. В мире от ЦП ежегодно умирают 40 млн. человек. У 6% населения РФ встречается сахарный диабет (СД). Сочетание СД у пациентов с ЦП — часто встречающаяся коморбидная патология. СД является фактором риска развития ЦП, а распространенность сочетания обоих заболеваний достаточно велика, хотя данные о частоте встречаемости разнятся. Около 80% пациентов с ЦП могут иметь нарушения обмена глюкозы, а у 30% выявляется СД. Перспективные исследования показали, что СД ассоциируется с повышенным риском развития печеночных осложнений и смерти у больных с ЦП. СД увеличивает риск осложнений ЦП любой этиологии (варикозно расширенных вен пищевода, печеночной энцефалопатии, печеночно-клеточной недостаточности) и последующего выживания. Заболеваемость, частота госпитализаций и смертность при данной сочетанной патологии весьма велики. Существуют единые механизмы, провоцирующие метаболические и аутоиммунные нарушения при развитии хронического гепатита и ЦП, приводящие к стеатозу, резистентности к инсулину, нарушению толерантности к глюкозе и развитию СД. Имеются определенные особенности оценки компенсации углеводного обмена у пациентов с ЦП, анемией и нарушениями белкового обмена. Эффективный контроль гликемии может оказать благоприятное влияние на лечение этих пациентов. Тем не менее, лишь в немногих исследованиях оценены эффективность и безопасность противодиабетических препаратов и влияние лечения СД на уровень заболеваемости и смертности у пациентов с ЦП. Ранее считалось, что при наличии ЦП единственным средством лечения остается инсулин. В настоящее время, в связи с появлением современных групп сахароснижающих препаратов, а также новых подходов к терапии СД 2 типа, эта концепция стала радикально меняться. К сожалению, вопросы коррекции углеводного обмена у пациентов с ЦП практически не освещены в мировой литературе. В данной работе рассматриваются вопросы коррекции углеводного обмена у пациентов с ЦП и печеночно-клеточной недостаточностью аналогами инсулина, бигуанидами, препаратами с инкретиновым эффектом — ингибиторами дипептидилпептидазы‑4, агонистами глюкагоноподобного пептида‑1, ингибиторами натрийглюкозного котранспортера 2 типа. Особое внимание уделено развитию печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии у пациентов с ЦП и СД 2 типа, а также способам их профилактики и коррекции альтернативными инсулинотерапии методами.

сахарный диабет, цирроз печени, печеночно-клеточная недостаточность, лечение, безопасность

1. Burra P. Liver abnormalities and endocrine diseases.Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013 Aug; 27 (4): 553–63. DOI: 10.1016/j.bpg.2013.06.014

2. Raff EJ, Kakati D, Bloomer JR, Shoreibah M, Rasheed K, Singal AK. Diabetes Mellitus Predicts Occurrence of Cirrhosis and Hepatocellular Cancer in Alcoholic Liver and Non-alcoholic Fatty Liver Diseases. J Clin Transl Hepatol. 2015 Mar; 3 (1): 9–16. DOI: 10.14218/JCTH.2015.00001

3. García-Compeán D, González-González JA, Lavalle-González FJ, González-Moreno EI, Villarreal-Pérez JZ, Maldonado-Garza HJ. Current Concepts in Diabetes Mellitus and Chronic Liver Disease: Clinical Outcomes, Hepatitis C Virus Association, and Therapy. Dig Dis Sci. 2016 Feb; 61 (2): 371–80. DOI: 10.1007/s10620–015–3907–2

4. Haluzík M. The treatment of diabetes in patients with liver and renal impairment.Vnitr Lek. 2015 Apr; 61 (4): 304–11.

5. Saeed MJ, Olsen MA, Powderly WG, Presti RM. Diabetes Mellitus is Associated With Higher Risk of Developing Decompensated Cirrhosis in Chronic Hepatitis C Patients. J Clin Gastroenterol. 2017 Jan; 51 (1): 70–76. DOI: 10.1097/MCG.0000000000000566

6. Zoppini G, Fedeli U, Gennaro N, Saugo M, Targher G, Bonora E. Mortality from chronic liver diseases in diabetes. Am J Gastroenterol. 2014 Jul; 109 (7): 1020–5. DOI: 10.1038/ajg.2014.132

7. Goh GB, Pan A, Chow WC, Yuan JM, Koh WP. Association between diabetes mellitus and cirrhosis mortality: the Singapore Chinese Health Study. Liver Int. 2016 Aug 27. DOI: 10.1111/liv.13241

8. Byrd KK, Mehal JM, Schillie SF, Holman RC, Haberling D, Murphy T. Chronic Liver Disease-Associated Hospitalizations Among Adults with Diabetes, National Inpatient Sample, 2001–2012. Public Health Rep. 2015 Nov-Dec; 130 (6): 693–703. DOI: 10.1177/003335491513000619

9. Porepa L, Ray JG, Sanchez-Romeu P, Booth GL. Newly diagnosed diabetes mellitus as a risk factor for serious liver disease. CMAJ. 2010 Aug 10; 182 (11): E526–31. DOI: 10.1503/cmaj.092144

10. García-Compeán D, González-González JA, Lavalle-González FJ, González-Moreno EI, Maldonado-Garza HJ, Villarreal-Pérez JZ. The treatment of diabetes mellitus of patients with chronic liver disease. Ann Hepatol. 2015 Nov-Dec; 14 (6): 780–8. DOI: 10.5604/16652681.1171746

11. Elkrief L, Rautou PE, Sarin S, Valla D, Paradis V, Moreau R. Diabetes mellitus in patients with cirrhosis: clinical implications and management. Liver Int. 2016 Jul; 36 (7): 936–48. DOI: 10.1111/liv.13115

12. Shan WF, Chen BQ, Zhu SJ, Jiang L, Zhou YF. Effects of GLUT4 expression on insulin resistance in patients with advanced liver cirrhosis. J Zhejiang Univ Sci B. 2011 Aug; 12 (8): 677–82. DOI: 10.1631/jzus.B1100001

13. Sâmpelean D, Leach N, Suciu I. The prognosis significance of insulin secretion in liver cirrhosis. Rom J Intern Med. 2005; 43 (1–2): 153–6.

14. Shao F, Li Q, Jia W. The clinical application of glycosylated hemoglobin A1c and glycated albumin values in cirrhosispatients with hyperglycemia Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2015 Jun; 54 (6): 506–10.

15. Ampuero J, Ranchal I, del Mar Díaz-Herrero M, del Campo JA, Bautista JD, Romero-Gómez M. Role of diabetes mellitus on hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis. 2013 Jun; 28 (2): 277–9. DOI: 10.1007/s11011–012–9354–2

16. Jepsen P, Watson H, Andersen PK, Vilstrup H. Diabetes as a risk factor for hepatic encephalopathy in cirrhosis patients. J Hepatol. 2015 Nov; 63 (5): 1133–8. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.07.007

17. Butt Z, Jadoon NA, Salaria ON, Mushtaq K, Riaz IB, Shahzad A, et al. Diabetes mellitus and decompensated cirrhosis: risk of hepatic encephalopathy in different age groups. J Diabetes. 2013 Dec; 5 (4): 449–55. DOI: 10.1111/1753–0407.12067

18. Yang CH, Chiu YC, Chen CH, Chen CH, Tsai MC, Chuah SK, et al. Diabetes mellitus is associated with gastroesophageal variceal bleeding in cirrhotic patients. Kaohsiung J Med Sci. 2014 Oct; 30 (10): 515–20. DOI: 10.1016/j.kjms.2014.06.002

19. Scheen AJ. Pharmacokinetic and toxicological considerations for the treatment of diabetes in patients with liver disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014 Jun; 10 (6): 839–57. DOI: 10.1517/17425255.2014.902444

20. Blicklé JF. Meglitinide analogues: a review of clinical data focused on recent trials. Diabetes Metab. 2006 Apr; 32 (2): 113–20.

21. Saha S, New LS, Ho HK, Chui WK, Chan EC. Investigation of the role of the thiazolidinedione ring of troglitazone in inducing hepatotoxicity. Toxicol Lett. 2010 Feb 1; 192 (2): 141–9. DOI: 10.1016/j.toxlet.2009.10.014

22. Kupčová V, Arold G, Roepstorff C, Højbjerre M, Klim S, Haahr H. Insulin degludec: pharmacokinetic properties in subjects with hepatic impairment. Clin Drug Investig. 2014 Feb;34 (2):127–33. DOI: 10.1007/s40261–013–0154–1

23. Gentile S, Guarino G, Strollo F, Romano M, Genovese S, Masarone M, Ceriello A. Lispro insulin in people with non-alcoholic liver cirrhosis and type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2016 Mar; 113: 179–86. DOI: 10.1016/j.diabres.2015.12.006

24. Giorda CB, Nada E, Tartaglino B Pharmacokinetics, safety, and efficacy of DPP‑4 inhibitors and GLP‑1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes mellitus and renal or hepatic impairment. A systematic review of the literature. Endocrine. 2014 Aug; 46 (3): 406–19. DOI: 10.1007/s12020–014–0179–0

25. Scheen AJ. Pharmacokinetics in patients with chronic liver disease and hepatic safety of incretin-based therapies for the management of type 2 diabetes mellitus. Clin Pharmacokinet. 2014 Sep; 53 (9): 773–85. DOI: 10.1007/s40262–014–0157‑y

26. Stein SA, Lamos EM, Davis SN. Vildagliptin, a dipeptidyl peptidase‑4 inhibitor, for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014 Apr; 10 (4): 599–608. DOI: 10.1517/17425255.2014.889683

27. Guedes EP, Hohl A, de Melo TG, Lauand F. Linagliptin: farmacology, efficacy and safety in type 2 diabetes treatment. Diabetol Metab Syndr. 2013 May 22;5 (1):25. DOI: 10.1186/1758–5996–5-25

28. Boulton DW, Li L, Frevert EU, Tang A, Castaneda L, Vachharajani NN, et al. Influence of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of saxagliptin. Clin Pharmacokinet. 2011 Apr; 50 (4): 253–65. DOI: 10.2165/11584350–000000000–00000

29. Migoya EM, Stevens CH, Bergman AJ, Luo WL, Lasseter KC, Dilzer SC, et al. Effect of moderate hepatic insufficiency on the pharmacokinetics of sitagliptin. Can J Clin Pharmacol. 2009; 16 (1): e165–70

30. Моргунов Л.Ю. Новые возможности коррекции углеводного обмена у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и сахарным диабетом типа 2. Вестник Российской Военно-медицинской академии. Приложение. 2011; 1 (33): 229./Morgunov LYu. Novye vozmozhnosti korrektsii uglevodnogo obmena u patsientov s tyazheloi pechenochnoi nedostatochnost’yu i sakharnym diabetom tipa 2. Vestnik Rossiiskoi Voenno-meditsinskoi akademii. Prilozhenie. 2011; 1 (33): 229 (In Russian).

31. Моргунов Л.Ю. Коррекция углеводного обмена у пациентов с печеночной недостаточностью и сахарным диабетом типа 2. Материалы V Национального конгресса терапевтов. Москва, 24–26 ноября 2010, стр. 71–72./Morgunov L.Yu. Korrektsiya uglevodnogo obmena u patsientov s pechenochnoi nedostatochnost’yu i sakharnym diabetom tipa 2 [Correction of carbohydrate metabolism in patients with hepatic insufficiency and type 2 diabetes]. Materials of the V National Congress of Physicians. Moscow, 24–26 Nov 2010, pp. 71–72. (In Russian).

32. Ali S, Fonseca V. Saxagliptin overview: special focus on safety and adverse effects. Expert Opin Drug Saf. 2013 Jan; 12 (1): 103–9. DOI: 10.1517/14740338.2013.741584

33. Scheen AJ. Evaluating SGLT2 inhibitors for type 2 diabetes: pharmacokinetic and toxicological considerations. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014 May; 10 (5): 647–63. DOI: 10.1517/17425255.2014.873788

34. Macha S, Rose P, Mattheus M, Cinca R, Pinnetti S, Broedl UC, Woerle HJ. Pharmacokinetics, safety and tolerability of empagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, in patients with hepatic impairment. Diabetes Obes Metab. 2014 Feb; 16 (2): 118–23. DOI: 10.1111/dom.12183

35. Zhang W, Krauwinkel WJ, Keirns J, Townsend RW, Lasseter KC, Plumb L, et al. The effect of moderate hepatic impairment on the pharmacokinetics of ipragliflozin, a novel sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor. Clin Drug Investig. 2013 Jul; 33 (7): 489–96. DOI: 10.1007/s40261–013–0089–6

36. Devineni D, Curtin CR, Marbury TC3, Smith W, Vaccaro N, Wexler D, et al. Effect of hepatic or renal impairment on the pharmacokinetics of canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor. Clin Ther. 2015 Mar 1; 37 (3): 610–628.e4. DOI: 10.1016/j.clinthera.2014.12.013

37. van der Walt JS, Hong Y, Zhang L, Pfister M, Boulton DW, Karlsson MO. A Nonlinear Mixed Effects Pharmacokinetic Model for Dapagliflozin and Dapagliflozin 3‑O‑glucuronide in Renal or Hepatic Impairment. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2013 May 8; 2: e42. DOI: 10.1038/psp.2013.20

38. Bhat A, Sebastiani G, Bhat M. Systematic review: Preventive and therapeutic applications of metformin in liver disease. World J Hepatol. 2015 Jun 28; 7 (12): 1652–1659. DOI: 10.4254/wjh.v7.i12.1652

39. Zhang X, Harmsen WS, Mettler TA, Kim WR, Roberts RO, Therneau TM, et al. Continuation of metformin use after a diagnosis of cirrhosis significantly improves survival of patients with diabetes. Hepatology. 2014 Dec; 60 (6): 2008–16. DOI: 10.1002/hep.27199

40. Nkontchou G, Cosson E, Aout M, Mahmoudi A, Bourcier V, Charif I,, et al. Impact of metformin on the prognosis of cirrhosis induced by viral hepatitis C in diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Aug;96 (8):2601–8. DOI: 10.1210/jc.2010–2415