Риск продолженного роста лимфатических мальформаций у детей: клинико-анатомические предикторы и шкала прогноза

Лимфатические мальформации (ЛМ) у детей характеризуются длительным и волнообразным течением с риском продолженного роста после лечения. Выявление независимых предикторов и разработка клинически применимой шкалы риска способны улучшить выбор тактики лечения и планирование катамнестического наблюдения.

Цель исследования. Выявить независимые клинико-анатомические предикторы продолженного роста или повторного увеличения ЛМ у детей после хирургического лечения на основе многофакторного анализа.

Пациенты и методы. Ретроспективное одноцентровое когортное исследование выполнено в 2012–2022 гг. Включено 115 пациентов в возрасте до 17 лет включительно, получивших хирургическое лечение (включая обширные резекционные вмешательства), склеротерапию или комбинированный подход. Первичной конечной точкой являлся первый эпизод продолженного роста или повторного увеличения ЛМ, преимущественно по данным МРТ с контрастным усилением. Проведены ROC-анализ для выбора порога объема, многофакторная логистическая регрессия c бутстрэп-валидацией и анализ времени до события методами Каплана – Мейера и Кокса.

Результаты. Медиана наблюдения составила 11,0 (3,2; 27,0) мес. от индексного вмешательства. Событие зарегистрировано у 22/115 (19,1 %) пациентов. На последнем визите уменьшение объема ≥ 50 % или полный ответ отмечены у 95/115 (82,6 %) пациентов, уменьшение < 50 % – у 15/115 (13,0 %), продолжающийся рост – у 5/115 (4,3 %). Независимыми факторами риска являлись пре- или неонатальный дебют (OR 4,08; 95 % ДИ 1,10–15,05; p = 0,035), предоперационный объем ≥ 90 см³ (OR 4,06; 95 % ДИ 1,09–15,15; p = 0,037) и первичная операция вне референс-центра (OR 5,93; 95 % ДИ 1,73–20,36; p = 0,005); агрессивное анатомическое распространение демонстрировало тенденцию к увеличению риска (OR 2,82; p = 0,092). Дискриминация модели была высокой (AUC 0,812; 95 % ДИ 0,708–0,916) и сохранялась после внутренней валидации (AUC_0,632+ = 0,812). Аддитивная шкала стратифицировала риск события: 6,0 % (95 % ДИ 1,9–17,4) при ≤ 1 балла, 10,3 % (95 % ДИ 3,2–28,7) при 2 баллах и 44,4 % (95 % ДИ 28,8–61,2) при ≥ 3 баллах. Медиана бессобытийной выживаемости составила 65,2 мес.; различий по типу лечения не выявлено (log-rank p = 0,699).

Заключение. Риск прогрессирования ЛМ определяется преимущественно ранней манифестацией заболевания, исходным объемом поражения и предшествующей операцией вне референс-центра; агрессивное анатомическое распространение демонстрировало тенденцию к увеличению. Разработанная шкала риска может использоваться для персонализации наблюдения и планирования лечения; необходима ее внешняя валидация.

1. Fransén J, Frisk S, Ghaffarpour N. Lymphatic malformations revisited: Genetics, clinics and future directions. Presse Med. 2025 Sep;54(3):104293. https://doi.org/10.1016/j.lpm.2025.104293

2. Embrechts JLA, Hiddinga S, Bot JC, Hendrickx JJ, van Eekelen R, Ket JCF, et al. Surgery versus sclerotherapy versus combined therapy in head and neck lymphatic malformations in the pediatric population: systematic review and meta-analysis. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2024 Sep;281(9):4529–4539. https://doi.org/10.1007/s00405-024-08661-6

3. Ozeki M, Nozawa A, Yasue S, Endo S, Asada R, Hashimoto H, Fukao T. The impact of sirolimus therapy on lesion size, clinical symptoms, and quality of life of patients with lymphatic anomalies. Orphanet J Rare Dis. 2019 Jun 13;14(1):141. https://doi.org/10.1186/s13023-019-1118-1

4. De Maria L, De Sanctis P, Balakrishnan K, Tollefson M, Brinjikji W. Sclerotherapy for lymphatic malformations of head and neck: Systematic review and meta-analysis. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2020 Jan;8(1):154–164. https://doi.org/10.1016/j.jvsv.2019.09.007

5. Alqutub A, Baamir NJ, Mofti Z, Zawawi F, Al-Khatib T. Sclerotherapy vs. surgical excision for lymphatic malformations of the head and neck: a systematic review and meta-analysis. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2024 Nov;281(11):5571–5617. https://doi.org/10.1007/s00405-024-08793-9

6. Balakrishnan K, Bauman N, Chun RH, Darrow DH, Grimmer JF, Perkins JA, et al. Standardized outcome and reporting measures in pediatric head and neck lymphatic malformations. Otolaryngol Head Neck Surg. 2015 May;152(5):948–953. https://doi.org/10.1177/0194599815577602

7. Huerta CT, Beres AL, Englum BR, Gonzalez K, Levene T, Wakeman D, et al.; American Pediatric Surgical Association Outcomes and Evidence-Based Practice Committee. Management and Outcomes of Pediatric Lymphatic Malformations: A Systematic Review From the APSA Outcomes and Evidence-Based Practice Committee. J Pediatr Surg. 2024 Oct;59(10):161589. https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2024.05.019

8. Zhao J, Thompson E, Weiss CR, Walsh J. Treatments and Outcomes of Pediatric Head and Neck Lymphatic Malformations: A 20-Year Single Institution Experience. Otolaryngol Head Neck Surg. 2025 Mar;172(3):1026–1035. https://doi.org/10.1002/ohn.1077

9. Hollman D, Cheema H, Yu AC, Mahinpey N, AlZahrani F. Medical Therapies for Pediatric Lymphatic Malformations: A Systematic Review. J Cutan Med Surg. 2025 Oct 31;30(3):12034754251386785. https://doi.org/10.1177/12034754251386785

10. Raveh E, de Jong AL, Taylor GP, Forte V. Prognostic factors in the treatment of lymphatic malformations. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1997 Oct;123(10):1061–1065. https://doi.org/10.1001/archotol.1997.01900100035004

11. Bonilla-Velez J, Moore BP, Cleves MA, Buckmiller L, Richter GT. Surgical resection of macrocystic lymphatic malformations of the head and neck: Short and long-term outcomes. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2020 Jul;134:110013. https://doi.org/10.1016/j.ijporl.2020.110013

12. Balakrishnan K, Menezes MD, Chen BS, Magit AE, Perkins JA. Primary surgery vs primary sclerotherapy for head and neck lymphatic malformations. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2014 Jan;140(1):41–45. https://doi.org/10.1001/jamaoto.2013.5849

13. Hyvönen H, Salminen P, Kyrklund K. Long-term outcomes of lymphatic malformations in children: An 11-year experience from a tertiary referral center. J Pediatr Surg. 2022 Dec;57(12):1005–1010. https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2022.07.024

14. Lei ZM, Huang XX, Sun ZJ, Zhang WF, Zhao YF. Surgery of lymphatic malformations in oral and cervicofacial regions in children. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2007 Sep;104(3):338–344. https://doi.org/10.1016/j.tripleo.2006.12.025

15. Petkova M, Ferby I, Mäkinen T. Lymphatic malformations: mechanistic insights and evolving therapeutic frontiers. J Clin Invest. 2024 Mar 15;134(6):e172844. https://doi.org/10.1172/jci172844

16. Kahan BC, Hindley J, Edwards M, Cro S, Morris TP. The estimands framework: a primer on the ICH E9(R1) addendum. BMJ. 2024 Jan 23;384:e076316. https://doi.org/10.1136/bmj-2023-076316

17. Luks VL, Kamitaki N, Vivero MP, Uller W, Rab R, Bovée JV, et al. Lymphatic and other vascular malformative/overgrowth disorders are caused by somatic mutations in PIK3CA. J Pediatr. 2015 Apr;166(4):1048-54.e1-5. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2014.12.069

18. Zenner K, Cheng CV, Jensen DM, Timms AE, Shivaram G, Bly R, et al. Genotype correlates with clinical severity in PIK3CA-associated lymphatic malformations. JCI Insight. 2019 Nov 1;4(21):e129884. https://doi.org/10.1172/jci.insight.129884

19. Zenner K, Jensen DM, Dmyterko V, Shivaram GM, Myers CT, Paschal CR, et al. Somatic activating BRAF variants cause isolated lymphatic malformations. HGG Adv. 2022 Mar 15;3(2):100101. https://doi.org/10.1016/j.xhgg.2022.100101

20. Martinez-Corral I, Zhang Y, Petkova M, Ortsäter H, Sjöberg S, Castillo SD, et al. Blockade of VEGF-C signaling inhibits lymphatic malformations driven by oncogenic PIK3CA mutation. Nat Commun. 2020 Jun 8;11(1):2869. https://doi.org/10.1038/s41467-020-16496-y

21. Sun RW, Zhang H, Mehdi SJ, Bowen JK, Burnett AK, Richter GT, et al. Rescue of Angiopoietin-2 Inhibits Proliferation of Lymphatic Malformation Endothelial Cells. FASEB J. 2025 Dec 31;39(24):e71308. https://doi.org/10.1096/fj.202502078r

22. Elluru RG, Balakrishnan K, Padua HM. Lymphatic malformations: diagnosis and management. Semin Pediatr Surg. 2014 Aug;23(4):178–185. https://doi.org/10.1053/j.sempedsurg.2014.07.002

23. Сагоян Г. Б., Качанов Д. Ю., Грачев Н. С., Митрофанова А. М., Моисеенко Р. А., Ворожцов И. Н. и др. Случай врожденной незрелой тератомы головы и шеи. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2017;16(3):73–80. https://doi.org/10.24287/1726-1708-2017-16-3-73-80

24. Horbach SER, van der Horst CMAM, Blei F, van der Vleuten CJM, Frieden IJ, Richter GT, Tan ST, Muir T, Penington AJ, Boon LM, Spuls PI; OVAMA Consensus Group. Development of an international core outcome set for peripheral vascular malformations: the OVAMA project. Br J Dermatol. 2018 Feb;178(2):473–481. https://doi.org/10.1111/bjd.16029